I-Stem, Généthon et Kantify découvrent une thérapie prometteuse contre les maladies génétiques

Les équipes d’I-Stem et de Généthon, laboratoires de l’Association Française contre les Myopathies (AFM-Téléthon), ont collaboré avec la start-up belge Kantify, spécialisée dans le domaine de l’intelligence artificielle, pour démontrer l’efficacité, sur des modèles cellulaires, d’une combinaison pharmacologique pour le traitement de l’alpha-sarcoglycanopathie, une maladie neuromusculaire. Publiés fin avril dans Frontiers in Pharmacology, ces travaux, où sont associés criblage à haut débit et intelligence artificielle, ouvrent une nouvelle piste pour le traitement de cette myopathie des ceintures qui pourrait s’avérer encourageante pour d’autres maladies génétiques, notamment la mucoviscidose.

Les partenaires de la recherche

Créé en 2005 par l’AFM-Téléthon, l’Inserm et l’Université d’Evry, I-Stem est un centre de recherche et développement dédié à l’élaboration de traitements innovants pour les maladies génétiques en utilisant des cellules souches pluripotentes (ES et IPS). L’institut utilise ces cellules en tant qu’outils pour comprendre les maladies génétiques et identifier ou mettre au point des thérapies (thérapie cellulaire, criblage pharmacologique).

Créé en 1990 lui aussi par l’AFM-Téléthon, Généthon est un centre de recherche et de développement à but non lucratif dédié à la thérapie génique des maladies rares. Son objectif : défricher le génome humain, établir ses premières cartes, traquer les gènes responsables de maladies génétiques et utiliser cette connaissance pour en faire des thérapies innovantes.

La start-up belge Kantify, qui s’est donné pour mission d’améliorer la santé humaine grâce à l’IA, est spécialisée dans le développement de solutions d’IA pour accélérer la découverte de médicaments et le diagnostic automatisé. Début 2022,la société a annoncé sa nouvelle solution basée sur l’IA Zeptomics, capable de généraliser, c’est-à-dire qu’elle peut fonctionner sur des maladies rares ou de nouvelles molécules.

La recherche

Les myopathies des ceintures (ou dystrophies musculaires des ceintures) se manifestent par une faiblesse musculaire progressive au niveau du bassin (ceinture pelvienne) et des épaules (ceinture scapulaire) et touchent 5 à 6 personnes sur 1 million. Il en existe une trentaine de formes, l’une d’entre elles est liée au déficit en alphasarcoglycane (LGMD R3), une protéine qui stabilise la membrane de la cellule musculaire lors de la contraction du muscle, elle est l’une des plus fréquentes en Europe.

Des travaux d’Isabelle Richard, responsable de l’équipe « Dystrophies progressives » à Généthon, avaient mis en évidence « les mécanismes moléculaires impliqués dans les formes les plus fréquentes d’alpha-sarcoglycanopathie, notamment celle causée par la mutation R77C (Human Molecular Genetics, Mai 2008) ». Cette mutation, présente chez un tiers des malades concernés, entraîne la production d’une protéine, l’alpha-sarcoglycane, mal formée mais pouvant remplir sa fonction. « Repérée par le mécanisme biologique assurant le “contrôle qualité” des protéines, elle est détruite, ce qui provoque alors la maladie. »

Une collaboration fructueuse grâce à l’IA

En se basant sur les recherches d’Isabelle Richard et sur l’identification de ce mécanisme, l’équipe « Pharmacologie des dystrophies musculaires » de Xavier Nissan, à I-Stem, a cherché à identifier des médicaments capables d’empêcher la dégradation de cette protéine. Les chercheurs ont d’abord développé un modèle cellulaire puis testé l’efficacité de près d’un millier de molécules chimiques grâce à la technologie de criblage à haut débit.

Une fois ce criblage réalisé, I-Stem et Kantify ont collaboré pour identifier les molécules les plus intéressantes. L’IA a permis de prédire quels pourraient être les éventuels effets imprévus en termes de toxicité des composés touchés et évaluer le succès potentiel de leur développement clinique.

Ces travaux, réalisés par Lucile Hoch, chercheuse à I-Stem, ont ainsi montré que le Givinostat, en inhibant une enzyme (HDAC) qui régule l’expression d’un gène dans les phases tardives de l’autophagie, processus biologique lors duquel les protéines mal formées sont dissoutes, couplé au Bortezomib, médicament qui bloque un autre mécanisme de destruction des protéines, le protéasome, était la combinaison la plus efficace pour empêcher la dégradation de la protéine R77C-alpha-sarcoglycane mal formée. Cette combinaison permettrait d’éviter l’apparition de la maladie.
Xavier Nissan déclare :

« La technologie d’IA de Kantify nous a permis de sélectionner très rapidement le candidat le plus prometteur. Nous rapportons dans cette étude que l’association Givinostat et Bortezomib préserve de la dégradation les formes les plus fréquentes d’alpha sarcoglycane mal replié mais nous avons également montré qu’elle a un impact positif sur la mucoviscidose. C’est vraiment excitant de voir la puissance de cette technologie ! »

Le Givinostat est en effet apparu comme une thérapeutique potentielle. Pour confirmer cette hypothèse, I-Stem et les équipes de l’hôpital Henri-Mondor (Créteil) ont testé cette molécule sur des modèles cellulaires de la mucoviscidose, maladie qui touche principalement les voies respiratoires, et ont pu constaté une amplification de l’efficacité des traitements déjà utilisés dans la maladie.

Xavier Nissan conclut :

« Nous travaillons désormais à valider cette approche pharmacologique chez des modèles animaux dans l’objectif de lancer ensuite un essai clinique. »

Pour soutenir la recherche, vous pouvez faire un don via le lien suivant :  https://don.telethon.fr


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