IA et génomique : la perte de l'homéostasie neuronale joue un rôle central dans la maladie de Huntington

La maladie de Huntington est une maladie génétique et héréditaire rare qui conduit à une dégénérescence progressive des cellules nerveuses dans le cerveau, entraînant de graves troubles psychiatriques et de la motricité. Une équipe de recherche (Sorbonne Université/Inserm/CNRS) dirigée par Christian Néri, Directeur de recherche Inserm à l’IBPS, a démontré que les pertes de compensation cellulaire et de résistance neuronale serait le moteur principal de cette maladie au niveau moléculaire. Ces travaux, suggérant que rétablir la résilience neuronale est une piste thérapeutique importante pour lutter contre cette maladie, ont été présentés dans l'étude « deformation analysis reveals the temporal dynamics of cell-type-specific homeostatic and pathogenic responses to mutant huntingtin » publiée dans e-life. Christian Néri est Directeur de recherche à l'INSERM, à l'UMR 8256 - Adaptation Biologique et Vieillissement où il dirige l'équipe « Systèmes de compensation dans les maladies neurodégénératives et le vieillissement (BrainC) ». Son objectif principal est de comprendre comment la capacité des neurones à maintenir leur fonction et à résister aux maladies neurodégénératives est régulée au niveau moléculaire, cellulaire et inter-cellulaire, et quel en est l'impact sur l'évolution de ces maladies. Elle étudie notamment la maladie de Huntington, ce qui a d'ailleurs permis de nombreuses avancées sur les maladies neurodégénératives, ainsi que la maladie d'Alzheimer. L'équipe de Christian Néri s'est associée au Laboratoire de Myriam Heiman au MIT, qui a obtenu des données génomiques aux USA dans des modèles de la maladie, et au Laboratoire Jacques-Louis Lions (Sorbonne Université/CNRS) pour ces travaux.

L'étude : « l’analyse de la déformation de la forme révèle la dynamique temporelle des réponses homéostatiques et pathogènes spécifiques au type cellulaire à la huntingtine mutante ».

Les cellules de notre corps sont naturellement capables de résister aux maladies grâce à l’homéostasie cellulaire, des mécanismes compensatoires qui réparent les dommages cellulaires. Les études cliniques sur la progression des maladies neurodégénératives, notamment celle de la maladie de Parkinson et de la maladie de Huntington (MH), ont d'ailleurs démontré que la progression vers des stades plus avancés de la maladie est souvent associée à une perte de processus compensatoires qui permettent aux circuits neuronaux de conserver une fonction robuste, même en présence d’un certain niveau de dysfonctionnement ou de perte cellulaire. Cependant, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent cette perte de l'homéostasie cellulaire restent mal compris au niveau des systèmes dans chaque cas. Les chercheurs sont partis de l’hypothèse que le développement d’une nouvelle approche informatique qui utilise une analyse approfondie des formes (par exemple, les surfaces, les courbes) caractérisant les données génomiques, fournirait une base précise pour cartographier les caractéristiques dynamiques et fonctionnelles des réponses moléculaires au niveau des systèmes. Ils ont développé dans ce but Geomic, une approche basée sur le formalisme de la déformation de forme. Ils ont intégré les données dimensionnelles de survie des neurones ARN-seq et in vivo pour cartographier la dynamique temporelle des réponses homéostatiques et pathogènes dans quatre types de cellules striatales de modèles de souris de la maladie de Huntington (MH).

Les résultats de l'étude

La carte obtenue montre que la plupart des réponses pathogéniques sont atténuées avec le temps et que la plupart des réponses homéostatiques diminuent. Ces résultats suggèrent que la mort neuronale dans la maladie de Huntington serait principalement due à la perte des réponses moléculaires homéostatiques et non au renforcement des réponses moléculaires pathogéniques, soulignant l’importance des processus homéostatiques dans l’évolution de la maladie. Ils fournissent une feuille de route pour sélectionner des cibles thérapeutiques visant à rétablir la résilience neuronale, et  ouvrent la voie à des applications de Geomic à l’analyse des données « omiques » dans plusieurs autres maladies, notamment d’autres maladies neurodégénératives. Sources de l'article : "Shape deformation analysis reveals the temporal dynamics of cell-type-specific homeostatic and pathogenic responses to mutant huntingtin" Elife, DOI: 10.7554/eLife.64984 Auteurs : Lucile Megret,¹ Barbara Gris,² Satish Sasidharan Nair,¹ Jasmin Cevost,¹ Mary Wertz,³ Jeff Aaronson,⁴ Jim Rosinski,⁴ Thomas F Vogt,⁴ Hilary Wilkinson,⁴ Myriam Heiman,^3, et Christian Neri, ¹ Affiliations : 1. Sorbonne Université, Centre National de la Recherche Scientifique UMR 8256, INSERM ERL U1164, Paris, France; 2. Sorbonne Université, Centre National de la Recherche Scientifique, Laboratoire Jacques-Louis Lyons (LJLL), Paris, France; 3. MIT, Broad Institute, MIT, Picower Institute for Learning and Memory, Cambridge, United States; 4. CHDI Foundation, Princeton, United States.